Molekulare Kardiologie · AG Eden / FreyKlinik für Innere Medizin III · Kardiologie, Angiologie und Pneumologie
AG Eden / Frey

Forschung

Unsere Arbeitsgruppe erforscht intrazelluläre Signalwege, die kardiale Hypertrophie und Herzinsuffizienz regulieren. Wir kombinieren Methoden der Molekularbiologie, Phosphoproteomik und fortgeschrittene Kardiomyozyten-Modelle, um Krankheitsmechanismen aufzuklären und neue therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren.

  1. 01

    STRIPAK-Signaltransduktion

    Unsere Arbeitsgruppe hat mit Myoscape (STRIP2) eine herzspezifische Komponente des STRIPAK-Komplexes identifiziert, die die Oberflächenexpression des L-Typ-Kalziumkanals reguliert und damit die kardiale Kalzium-Homöostase und Kontraktilität steuert (Eden et al., Nat Commun 2016). Kürzlich konnten wir zeigen, dass die STRIPAK-assoziierte Kinase MST4 Kardiomyozyten-Wachstum und -Überleben reguliert und in humaner Kardiomyopathie hochreguliert ist (Eden et al., J Biol Chem 2024). Ergänzend untersuchen wir über den BLOC-1-Komplex und Dysbindin weitere Protein-Interaktionsnetzwerke, die die STRIPAK-Signaltransduktion im Herzen modulieren (Borlepawar et al., Cells 2020).

    Myoscape/STRIP2 · MST4 · L-Typ-Ca²⁺-Kanal · Dysbindin · BLOC-1
    Myoscape und MST4 am kardialen STRIPAK-KomplexIllustration: Ausschnitt einer Herzmuskelzelle mit Sarkolemm, T-Tubulus und Glanzstreifen. Myoscape (STRIP2), eine herzspezifische Komponente des STRIPAK-Komplexes, bindet direkt an den L-Typ-Ca²⁺-Kanal Cav1.2. Die STRIPAK-assoziierte Kinase MST4 (STK26) liegt am Glanzstreifen.SARKOLEMM · T-TUBULUSCav1.2Ca²⁺bindet direktMyoscapeSTRIP2STRIPAK-KomplexGLANZSTREIFENMST4STK26KI-generierte Illustration
    Abb. 1 · IllustrationMyoscape und MST4 am kardialen STRIPAK-Komplex

    Myoscape (STRIP2), eine herzspezifische STRIPAK-Komponente, bindet den L-Typ-Ca²⁺-Kanal Cav1.2 direkt und reguliert dessen Oberflächenexpression und damit Ca²⁺-Zyklus und Kontraktilität.

    MST4 (STK26), eine STRIPAK-assoziierte Kinase am Glanzstreifen, fördert Wachstum und Überleben der Kardiomyozyten und ist in humaner Kardiomyopathie erhöht.

    Bildebene KI-generiert (GPT Image 2.5); Beschriftung und Inhalt nach Eden et al., Nat Commun 2016, und Eden et al., J Biol Chem 2024. Nicht maßstabsgetreu.

  2. 02

    M-Banden-Signaltransduktion

    Wir haben mit Myomasp/LRRC39 ein herz- und muskelspezifisches Protein identifiziert, das als neue Komponente der sarkomerischen M-Bande an der mechanischen Dehnungsdetektion beteiligt ist (Will, Eden et al., Circ Res 2010). Parallel konnten wir zeigen, dass das Glanzstreifen-Protein Myozap bei kardialer Überexpression eine Proteinaggregat-assoziierte Kardiomyopathie verursacht (Frank, Rangrez, Eden et al., J Mol Cell Cardiol 2014), während Myozap-Defizienz über differenzielle Regulation der MAPK/SRF- und β-Catenin/GSK-3β-Signalwege adverses kardiales Remodeling fördert (Rangrez, Eden et al., J Biol Chem 2016).

    Myomasp/LRRC39 · Myozap · MAPK/SRF · β-Catenin/GSK-3β
    Myomasp an der sarkomerischen M-BandeIllustration: ein Sarkomer mit Z-Scheiben an beiden Enden, überlappenden dicken und dünnen Filamenten und der M-Bande in der Mitte, darunter der Zellkern. Myomasp (LRRC39) sitzt an der M-Bande an den dicken Filamenten aus MYH7; im Kern ist SRF an DNA dargestellt.Z-SCHEIBEZ-SCHEIBEM-BANDEMYH7dicke FilamenteMyomaspLRRC39SRFZELLKERNKI-generierte Illustration
    Abb. 2 · IllustrationMyomasp an der sarkomerischen M-Bande

    Myomasp (LRRC39), ein herz- und muskelspezifisches Protein, sitzt an der sarkomerischen M-Bande und bindet den C-Terminus der schweren Myosinkette MYH7.

    Sein Knockdown in neonatalen Rattenkardiomyozyten unterdrückt dosisabhängig die SRF-abhängige Genexpression, senkt MYH7 sowie Myomesin-1 und -2 und vermindert die Kraftentwicklung in Engineered Heart Tissue.

    Bildebene KI-generiert (GPT Image 2.5); Beschriftung und Inhalt nach Will et al., Circ Res 2010. Nicht maßstabsgetreu.

  3. 03

    Mechanosensorik

    Unsere Forschung untersucht, wie Kardiomyozyten mechanische Belastung wahrnehmen und in zelluläre Antworten übersetzen. Mit Myomasp/LRRC39 haben wir einen sarkomerischen Mechanosensor an der M-Bande charakterisiert, der Dehnungsreize detektiert (Will, Eden et al., Circ Res 2010). Über Myoscape/STRIP2 konnten wir einen Mechanismus aufklären, durch den mechanische Signale die Oberflächenexpression von L-Typ-Kalziumkanälen und damit die Erregungs-Kontraktions-Kopplung beeinflussen (Eden et al., Nat Commun 2016). Darüber hinaus erforschen wir die Rolle von Filamin C bei kardialen Filaminopathien und deren divergente Bedeutung für humane Kardiomyopathien (Eden & Frey, J Clin Med 2021).

    Myomasp · Myoscape · Filamin C · EC-Kopplung · T-Tubulus
    Mechanische Signale an M-Bande, Z-Scheibe und DyadeIllustration: Myofibrille mit zwei Sarkomeren unter Dehnung, darüber Sarkolemm und T-Tubulus mit anliegendem sarkoplasmatischem Retikulum (Dyade). Beschriftet sind Myomasp an der M-Bande, Filamin C an der Z-Scheibe sowie Myoscape und Cav1.2 an der Dyade.SARKOLEMM · T-TUBULUSDYADECav1.2MyoscapeSTRIP2Z-SCHEIBEFilamin CM-BANDEMyomaspDEHNUNGKI-generierte Illustration
    Abb. 3 · IllustrationMechanische Signale an M-Bande, Z-Scheibe und Dyade

    M-Bande: Myomasp (LRRC39) ist an der Dehnungsdetektion beteiligt; sein Knockdown steigert die dehnungssensitiven Gene GDF-15 und BNP.

    Z-Scheibe: Filamin C (FLNC); Mutationen wurden zunächst mit myofibrillärer Myopathie verknüpft und finden sich zunehmend bei verschiedenen Formen der Kardiomyopathie.

    Dyade: Myoscape (STRIP2) bindet den L-Typ-Ca²⁺-Kanal Cav1.2 direkt und reguliert dessen Oberflächenexpression und damit die elektromechanische Kopplung.

    Bildebene KI-generiert (GPT Image 2.5); Beschriftung und Inhalt nach Will et al., Circ Res 2010; Eden & Frey, J Clin Med 2021 (Übersicht); Eden et al., Nat Commun 2016. Nicht maßstabsgetreu.

  4. 04

    Kardiale Hypertrophie

    Die Calcineurin-NFAT-Signalachse ist ein zentraler Forschungsfokus unserer Gruppe. Mit der Entdeckung der Calsarcine als sarkomerische Calcineurin-Bindungsproteine (Frey et al., PNAS 2000) und dem Nachweis, dass Calsarcin-1-Defizienz die Calcineurin-Signaltransduktion sensitiviert und pathologische Hypertrophie beschleunigt (Frey et al., Nat Med 2004), haben wir einen neuen Regulationsmechanismus definiert. Calsarcin-2-Defizienz hingegen steigert die Belastungskapazität über Calcineurin/NFAT-Aktivierung (Frey et al., J Clin Invest 2008). Wir konnten zudem zeigen, dass SUMO2 Calcineurin-NFAT-Signaltransduktion Sumoylierungs-unabhängig aktiviert und damit Kardiomyozyten-Hypertrophie fördert (Bernt, Rangrez, Eden et al., Sci Rep 2016). Aktuell untersuchen wir metabolische Ansätze: AAV-vermittelte CPT1B-Überexpression schützt im murinen Druckbelastungsmodell vor Hypertrophie und Herzinsuffizienz (Kliesow Remes et al., Basic Res Cardiol 2025).

    Calsarcin-1/2 · Calcineurin-NFAT · SUMO2 · CPT1B · AAV-Gentherapie
    Calsarcine und das Calcineurin-NFAT-SignalIllustration: Z-Scheibe einer hypertrophierten Herzmuskelzelle mit dort verankerten Calsarcinen und Calcineurin, Transkriptionsfaktoren im Zytosol und ein Faktor beim Eintritt durch eine Kernpore in den Zellkern.Z-SCHEIBECalsarcin-1MYOZ2CalcineurinNFATZELLKERNKI-generierte Illustration
    Abb. 4 · IllustrationCalsarcine und das Calcineurin-NFAT-Signal

    Calsarcine binden Calcineurin und verankern es an α-Actinin der Z-Scheibe.

    Calsarcin-1 (MYOZ2) dämpft Calcineurin: Fehlt es, ist das Calcineurin-Signal verstärkt, ein hypertrophes Genprogramm aktiviert und die Wachstumsantwort des Herzens auf Druckbelastung gesteigert (Maus).

    Calsarcin-2 (MYOZ1), ausschließlich in schnellen Skelettmuskelfasern exprimiert, hemmt Calcineurin; Knockout-Mäuse zeigen mehr NFAT-Aktivität, mehr langsame oxidative Fasern und eine höhere Laufleistung.

    SUMO2 bindet die katalytische Untereinheit von Calcineurin direkt, fördert ihre Kernlokalisation und die Kardiomyozyten-Hypertrophie, unabhängig von Sumoylierung.

    AAV-vermittelte CPT1B-Überexpression mindert nach Druckbelastung Hypertrophie, Fibrose und systolische Dysfunktion (Maus, TAC) sowie die Phenylephrin-induzierte Hypertrophie neonataler Rattenkardiomyozyten.

    Bildebene KI-generiert (GPT Image 2.5); Beschriftung und Inhalt nach Frey et al., PNAS 2000; Frey et al., Nat Med 2004; Frey et al., J Clin Invest 2008; Bernt et al., Sci Rep 2016; Kliesow Remes et al., Basic Res Cardiol 2025. Nicht maßstabsgetreu.